“
Tu pena y tu culpabilidad te abruman. Estás tan cansado que no puedes pensar con claridad. Tus sencillas alegrías se pierden en una agonía invisible. Te duele la cabeza, la espalda y el estómago, un dolor real. El pantano de tu alma te sofoca de desesperación. Todo esto es culpa tuya, no vales nada y más te valdría morir. Así es como puede sentirse la depresión, aunque las experiencias de las personas al respecto, incluida la gravedad de los síntomas, pueden variar mucho. Esta terrible enfermedad afecta a una de cada 10 personas en algún momento de su vida y, para tratarla, muchos millones de personas han tomado antidepresivos. Desgraciadamente, ahora tenemos buenas razones para pensar que los antidepresivos no son eficaces.
Para saber si los antidepresivos funcionan debemos, por supuesto, prestar mucha atención a las mejores pruebas sobre estos fármacos. Se han realizado muchos ensayos empíricos sobre antidepresivos, y en los últimos 10 años aproximadamente se han realizado algunos buenos metaanálisis de estos ensayos (un metaanálisis agrupa los datos de múltiples ensayos en un único análisis). Sin embargo, hay un problema: los expertos discrepan sobre los méritos y los problemas de estos estudios empíricos, y sobre lo que deberíamos concluir basándonos en ellos. La filosofía puede ayudar. La filosofía de la ciencia es la disciplina que estudia los conceptos y métodos de la ciencia, y ofrece una lente a través de la cual podemos comprender lo que las pruebas científicas nos muestran sobre el mundo. Tras presenciar la oscuridad de la depresión y la lucha de algunos de mis amigos y familiares más queridos por tratar esta enfermedad con fármacos, empecé a utilizar mi formación como filósofa para comprender las pruebas sobre los antidepresivos. Profundizar en los detalles de cómo se generan, analizan y comunican los datos sobre los antidepresivos nos dice que estos fármacos apenas son eficaces, si es que lo son.
La depresión afecta a muchas personas, pero no a todas.
La depresión nos afecta a muchos de nosotros. En la medida en que los argumentos de este ensayo te parezcan convincentes, el mensaje que aquí se transmite podría ser decepcionante. Si ya estás tomando antidepresivos, podrías decidir dejarlos, pero te pido precaución. Disponemos de pocas pruebas fiables sobre el abandono de los antidepresivos, aunque hay pruebas de que la gente puede sufrir síndrome de abstinencia. Además, tenemos pocas pruebas fiables sobre modos alternativos de intervención, como la psicoterapia o los cambios en el estilo de vida. Así pues, los pacientes deben ser muy cautelosos a la hora de considerar cambios en sus medicamentos, o de renunciar a ellos en favor de otro tipo de tratamientos. Un ensayo rápido sobre un tema difícil debe sacrificar la profundidad; para una presentación más completa de los argumentos que siguen, consulta mi libro Nihilismo Médico (2018). Si estás deprimido, tu médico o psiquiatra tiene experiencia clínica y conocimientos sobre tu enfermedad; a pesar de que la mayoría de los médicos sobrestiman los beneficios y subestiman los daños de los antidepresivos, deberías seguir consultando con ellos, tal vez con este ensayo en la mano.
Los mejores datos sobre la eficacia de los antidepresivos proceden de ensayos aleatorios y metaanálisis de dichos ensayos. La gran mayoría de estos estudios están financiados y controlados por los fabricantes de antidepresivos, lo que supone un evidente conflicto de intereses. Estos ensayos suelen durar sólo semanas, mucho menos de lo que dura el tratamiento antidepresivo de la mayoría de las personas. Los sujetos de estos ensayos se seleccionan cuidadosamente, excluyendo normalmente a los pacientes de edad avanzada, que padecen otras enfermedades o que toman varios fármacos más -en otras palabras, el mismo tipo de personas a las que se suelen recetar antidepresivos-, lo que significa que extrapolar las pruebas de estos ensayos a los pacientes reales no es fiable. Los ensayos que generan pruebas que parecen apoyar a los antidepresivos se publican, mientras que los ensayos que generan pruebas que sugieren que los antidepresivos son ineficaces a menudo no se publican (este fenómeno generalizado se denomina “sesgo de publicación”). Por poner un ejemplo destacado , en 2012 la empresa farmacéutica británica GlaxoSmithKline se declaró culpable de cargos penales por promocionar el uso de su antidepresivo Paxil en niños (no había pruebas de que fuera eficaz en niños), y por falsear los datos de los ensayos.
En todos los ensayos sobre antidepresivos se utiliza una escala para medir la gravedad de la depresión de los sujetos antes y después del ensayo. Estas escalas están profundamente viciadas y sesgan la investigación hacia una sobreestimación de la eficacia de los antidepresivos. Una escala típica que se utiliza a menudo se llama Escala de Calificación de la Depresión de Hamilton. Esta escala consta de 17 preguntas, cada una de las cuales tiene varias respuestas posibles. Cada respuesta recibe una puntuación determinada, y luego se suman las puntuaciones de todas las preguntas para obtener una medida global de la gravedad de la depresión, con una puntuación máxima de 52 puntos. La esperanza cuando se prueba un nuevo antidepresivo en un ensayo es que la puntuación de la gravedad de la depresión de los sujetos del grupo del fármaco disminuya más que la puntuación de la gravedad de la depresión de los sujetos del grupo placebo. La escala fue inventada en 1960 por el psiquiatra Max Hamilton en el Reino Unido, y se ha venido utilizando desde entonces (a partir de ahora, cuando mencione las puntuaciones de gravedad de la depresión, me referiré a esta escala).
El problema de esta escala es que no puede aplicarse a todos los sujetos.
El problema de esta escala es que pueden producirse grandes cambios en la puntuación de un sujeto como resultado de cambios triviales en la depresión real del sujeto. Por ejemplo, hay tres preguntas sobre la calidad del sueño de un sujeto, con un total de seis puntos posibles, y hay una pregunta sobre lo inquieto que está un sujeto, con hasta cuatro puntos. Así pues, un fármaco que simplemente hiciera que la gente durmiera mejor y se inquietara menos podría reducir la puntuación de la depresión en 10 puntos. Para poner esto en contexto, las directrices clínicas recientes en el Reino Unido han exigido que los fármacos reduzcan las puntuaciones de depresión en esta escala en una media de sólo tres puntos. Cuando una escala de medida mide lo que queremos que mida, decimos que la escala tiene “validez de constructo”. El problema general de las escalas de gravedad de la depresión es que carecen de validez de constructo, y esto contribuye a sobrestimar la eficacia de los antidepresivos.
Si un sujeto del ensayo ganara peso, podría suponer con exactitud que está en el grupo del fármaco
El efecto placebo se produce cuando los pacientes mejoran simplemente como resultado de la atención médica que han recibido y no como resultado de las propiedades bioquímicas del fármaco. La idea es que la mera expectativa de que mejorarás tras recibir atención médica puede contribuir por sí misma a que mejores. Algunas enfermedades responden más al placebo que otras, y la depresión es una de las enfermedades que más responden al placebo. Dado que gran parte de la investigación clínica pretende descubrir los verdaderos efectos bioquímicos de los fármacos, los ensayos incluyen un grupo de control que recibe un placebo (a veces los grupos de control reciben fármacos competidores), y la asignación de los sujetos al grupo del fármaco o al grupo del placebo se oculta a los sujetos (esto se denomina a veces “cegamiento”). Para calcular los efectos bioquímicos activos del fármaco, se comparan los resultados medidos en el grupo del fármaco con los resultados medidos en el grupo del placebo.
El cegamiento se produce cuando los sujetos adivinan con exactitud en qué grupo de un ensayo se encuentran. Esto puede ocurrir debido a la presencia o ausencia de efectos secundarios; por ejemplo, dos efectos secundarios comunes de los antidepresivos son el aumento de peso y los problemas de funcionamiento sexual, por lo que si un sujeto de un ensayo con un nuevo antidepresivo aumenta de peso y tiene dificultades para alcanzar el orgasmo, puede adivinar con exactitud que está en el grupo del fármaco. Esta suposición exacta podría llevarla a esperar que sus síntomas de depresión mejoraran, y entonces sus síntomas podrían mejorar de hecho, sólo por el efecto placebo. No hay muchas pruebas empíricas sobre la frecuencia de la ruptura de ciegos en los ensayos de antidepresivos, aunque algunos expertos creen que es muy alta. (Una sencilla mejora de los ensayos consistiría en pedir a los sujetos que adivinaran su grupo al final del ensayo, lo que daría a los investigadores alguna indicación del alcance del efecto placebo en el ensayo; esto se hace a veces, pero no a menudo, aunque podría hacerse fácilmente en todos los ensayos.)
Debido a que el efecto ciego es muy frecuente en los ensayos de antidepresivos, no hay muchas pruebas empíricas de su frecuencia.
Dado que en los ensayos sobre antidepresivos se está produciendo una ruptura de los ciegos, y dado que la depresión en sí es tan sensible al placebo, algunos investigadores destacados (como Irving Kirsch, de la Facultad de Medicina de Harvard, y Peter Gøtzsche, anteriormente del Centro Cochrane Nórdico de Dinamarca) sostienen que cualquier pequeño efecto positivo que se observe en dichos ensayos podría deberse enteramente al efecto placebo.
Ona vez que los investigadores disponen de mediciones reales de un ensayo sobre antidepresivos, deben analizar los datos de forma que conviertan las cifras en pruebas significativas sobre la eficacia del fármaco. La mejor forma de hacerlo es medir la disminución de la gravedad de la depresión en el grupo del fármaco y en el grupo del placebo, y luego comparar la diferencia entre ambos. El resultado se denomina “tamaño del efecto”. Te da -como paciente real medio- una indicación aproximada de cuánto puedes esperar que mejoren tus síntomas de depresión gracias al fármaco. Dentro de un momento te diré cuál es el resultado cuando esto se hace de la forma más cuidadosa posible con todos los datos que tenemos sobre los antidepresivos. Antes, sin embargo, un recordatorio preventivo de que las estadísticas pueden ser armas de engaño.
Hay muchas formas en que los investigadores pueden analizar los datos de los ensayos que hacen que las pruebas carezcan de sentido y fiabilidad. He aquí un ejemplo. En 2018, se publicó un metaanálisis sobre antidepresivos en The Lancet (una de las revistas médicas más importantes del mundo). Este artículo, del psiquiatra Andrea Cipriani de la Universidad de Oxford y colegas, incluía muchos análisis sofisticados. Pero una simple estadística fue ampliamente discutida. Se trataba del “cociente de probabilidades” de beneficiarse de los antidepresivos. En estos estudios, el “beneficio” suele definirse como la disminución de la gravedad de la depresión en más de la mitad. La odds ratio es la probabilidad de que se beneficien los sujetos del grupo del fármaco dividida por la probabilidad de que se beneficien los sujetos del grupo del placebo. El resultado de su análisis fue una odds ratio de aproximadamente 1,5. A primera vista, se trata de un resultado extremadamente modesto. Pero, de hecho, nos dice muy poco.
Para ver esto, considera una analogía. Imagina que estamos probando un fármaco para perder peso. Por cada 100 sujetos en el grupo del fármaco, tres sujetos pierden un kilo y 97 sujetos ganan cinco kilos. Por cada 100 sujetos del grupo placebo, dos pierden cuatro kilos y 98 sujetos no ganan ni pierden peso. ¿Cuál es la eficacia del fármaco para la pérdida de peso? El cociente de probabilidades de pérdida de peso es 1,5, y sin embargo esta cifra no nos dice nada sobre cuánto peso ganan o pierden las personas por término medio; de hecho, la cifra oculta por completo los efectos reales del fármaco. Aunque se trata de una analogía extrema, muestra lo cautelosos que debemos ser al interpretar este célebre metaanálisis. Desgraciadamente, sin embargo, en respuesta a este trabajo, muchos psiquiatras destacados lo celebraron, y los titulares de las noticias afirmaron engañosamente: “Los fármacos sí funcionan”. En el sinuoso camino que va desde el duro trabajo de estos investigadores hasta las noticias en las que es más probable que oigas hablar de ese estudio, un simple número se convirtió en una mentira.
Cuando se analizan adecuadamente, las mejores pruebas indican que los antidepresivos no son clínicamente beneficiosos. Los metaanálisis que merece la pena tener en cuenta, como el anterior, implican intentos de reunir pruebas de todos los ensayos sobre antidepresivos, incluidos los que siguen sin publicarse. Por supuesto, es imposible saber si un metanálisis incluye todas las pruebas no publicadas, porque el sesgo de publicación se caracteriza por el engaño, ya sea involuntario o intencionado. No obstante, estos metaanálisis son intentos serios de abordar el sesgo de publicación encontrando tantos datos como sea posible. Entonces, ¿qué muestran?
En los metaanálisis que incluyen la mayor cantidad posible de pruebas, la gravedad de la depresión entre los sujetos que reciben antidepresivos desciende aproximadamente dos puntos en comparación con los sujetos que reciben placebo. Dos puntos. Recuerda, una puntuación de depresión puede bajar el doble simplemente si un sujeto deja de inquietarse. Este resultado, constatado tanto por los defensores como por los detractores de los antidepresivos, se ha repetido año tras año durante más de una década (véanse, por ejemplo, los metaanálisis dirigidos por Irving Kirsch en 2008, por J C Fournier en 2010, y por Janus Christian Jakobsen en 2017). Los fenómenos de la ocultación, el efecto placebo y el sesgo de publicación no resuelto podrían explicar fácilmente esta trivial reducción de dos puntos en las puntuaciones de gravedad.
Hemos visto anteriormente cómo las directrices clínicas han sostenido que los fármacos deben reducir las puntuaciones de gravedad-depresión en tres puntos para ser considerados eficaces. Con este criterio, los antidepresivos no aprueban. Peor aún, algunos psiquiatras han argumentado que esta norma es demasiado baja: dicen que, para que un antidepresivo sea clínicamente significativo, debe reducir la gravedad de la depresión en al menos siete puntos, en comparación con un placebo. Ningún fármaco lo consigue.
Tratamos muchos aspectos normales de la vida: la somnolencia matutina con café, la timidez con alcohol
En resumen, tenemos muchas razones para pensar que los antidepresivos no tienen beneficios clínicamente significativos para quienes sufren depresión. Por el contrario, sabemos que estos fármacos provocan muchos efectos secundarios perjudiciales, como aumento de peso, problemas sexuales, fatiga e insomnio. Algunos estudios han demostrado una relación entre los antidepresivos y el riesgo de violencia, suicidio, agresividad en la infancia y la adolescencia, y episodios psicóticos en las mujeres.
Una de las primeras teorías sobre la depresión es que está constituida por una baja concentración de serotonina. Dado que la clase de antidepresivos conocidos como “inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina” (ISRS) ayuda a aumentar los niveles de serotonina, se pensaba que existía una base teórica sólida para tratar la depresión con ISRS. Sin embargo, la mayoría de los investigadores piensan ahora que se trata de una teoría de la depresión sumamente simplista y engañosa.
Una de las principales razones de la teoría de la deficiencia de serotonina era la creencia de que los ISRS son eficaces para tratar la depresión. El razonamiento era el siguiente Premisa uno: Los ISRS modulan los niveles patológicos de serotonina; premisa dos: Los ISRS tratan la depresión; conclusión: la depresión está constituida por niveles patológicos de serotonina. Observa que, aunque este razonamiento fuera persuasivo, no proporcionaría bases independientes para pensar que los ISRS son eficaces, puesto que ésa es una premisa del razonamiento. Así pues, no se puede responder a este ensayo diciendo “pero tenemos razones teóricas para pensar que los antidepresivos son eficaces”. Además, la tesis de este ensayo pone en duda la segunda premisa.
Por el contrario, hay otra consideración teórica que parece hablar en contra de los antidepresivos. Algunos críticos afirman que muchos casos diagnosticados de depresión no son casos de enfermedad real, sino que suponen la “medicalización” de la vida normal: la pena normal, el estrés, la ansiedad o simplemente la tristeza suburbana se llevan a la jurisdicción de la medicina. Si un caso de tristeza se medicaliza de forma inadecuada, según este pensamiento, entonces el tratamiento con fármacos también es inadecuado. Sin embargo, esta crítica a los antidepresivos no me parece convincente. Bajo su superficie se esconden premisas controvertidas sobre el concepto de enfermedad, la naturaleza de la normalidad y la jurisdicción propia de la medicina. Tratamos muchos aspectos normales de la vida con ayudas externas, como la somnolencia matutina con café, la timidez con alcohol y la disfunción eréctil con fármacos. Así que, en resumen, estas consideraciones teóricas -sobre la fisiopatología de la depresión o sobre la medicalización de la depresión- no son persuasivas ni en un sentido ni en otro en lo que respecta a la eficacia de los antidepresivos.
Por lo tanto, no se puede decir que los antidepresivos sean eficaces.
Dicho esto, debemos desconfiar de las teorías que caracterizan la depresión como una simple enfermedad, constituida por una deficiencia de tal o cual sustancia química: como reconocen la mayoría de los investigadores, la depresión no es como el escorbuto (constituido por una deficiencia de vitamina C) o la diabetes de tipo 1 (constituida por una deficiencia de insulina). Podemos curar el escorbuto con vitamina C, y el tratamiento de la diabetes de tipo 1 con insulina es milagroso. Dado que la depresión es una enfermedad compleja, es poco plausible esperar que pueda tratarse con éxito simplemente modificando los niveles químicos, como hacemos con el escorbuto.
Me he centrado en las pruebas de los ensayos con antidepresivos. A pesar de todos los problemas que he señalado sobre estos ensayos, no dejan de ser nuestra mejor fuente de pruebas sobre la eficacia de los antidepresivos. Sin embargo, hay otra fuente de pruebas que podríamos considerar: la experiencia de pacientes reales. Tú -o tus amigos y seres queridos- podrías haber tomado antidepresivos, y esto podría haberte convencido de que tales fármacos pueden ser eficaces para algunas personas.
Atender al testimonio de los pacientes es parte integrante de la buena medicina. Pero dicho testimonio no suele ser una buena guía para la inferencia causal. Los informes en primera persona no son fiables a la hora de determinar si los antidepresivos son eficaces o no. Hay al menos tres razones para ello. En primer lugar, la gravedad de los síntomas de la depresión fluctúa y mejora con el tiempo, y la gente tiende a buscar tratamiento cuando sus síntomas son más graves. Por lo tanto, después de recibir tratamiento, es probable que los síntomas mejoren, no porque el tratamiento sea eficaz, sino simplemente porque pasa el tiempo, como la curación gradual de una herida.
En segundo lugar, la depresión es un trastorno degenerativo.
En segundo lugar, la depresión responde muy bien al placebo. En una gran proporción de sujetos del grupo placebo de los ensayos, las puntuaciones de gravedad de la depresión disminuyen hasta 10 ó 15 puntos. El efecto placebo es asombroso: por ejemplo, las píldoras placebo más grandes provocan mayores efectos que las pequeñas. En tercer lugar, el sesgo de confirmación es la tendencia de las personas a fijarse en las pruebas que confirman sus expectativas y a ignorar las que las desconfirman. Este fallo cognitivo nos afecta a todos. Después de tomar un antidepresivo, la gente tiende a notar más los signos de mejora de su salud que los signos contrarios.
Por tanto, si oyes hablar de alguien que se beneficia de los antidepresivos, es probable que se deba al curso natural de la enfermedad, que fluctúa o mejora con el tiempo, confundido por el efecto placebo y exagerado por el sesgo de confirmación. No se trata de poner en duda el testimonio de los pacientes. Su experiencia en primera persona es, en última instancia, el fenómeno más real y más importante de la medicina. Debemos escucharla. Pero, lejos del encuentro clínico, sentados en nuestros escritorios con las estadísticas, la ciencia y la reflexión sobria, cuando escuchamos, ¿qué oímos? Placebo, no Prozac.
”
•••
Es lector de Filosofía de la Ciencia en la Universidad de Cambridge. Es autor de Nihilismo médico (2018) y Cuidado y cura: introducción a la filosofía de la medicina (2018). Vive en Cambridge.
